Anne Chiang 博士，美国耶鲁大学肿瘤科
随着免疫治疗、维持治疗策略和抗体药物偶联物（ADCs）等新兴数据的不断涌现，小细胞肺癌（SCLC）治疗模式正经历前所未有的进展。这些数据不仅增强了该领域的乐观预期，也凸显了多学科协作在治疗中的关键作用。
“在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，我们有两项改变临床实践的研究，”Anne Chiang博士在近期的OncLive同行交流中表示，“过去一年内的进展比过去30至40年的进展都要多。这对于患者、研究团队以及临床护理来说都是令人振奋的时刻。”
在小组讨论中，SCLC专家分享了ASCO 2025的最新进展，重点介绍了局限期SCLC（LS-SCLC）和广泛期SCLC（ES-SCLC）的当前治疗标准、ES-SCLC一线维持治疗中的实践改变数据，以及二线及后续治疗的进展管理策略。讨论中，多学科协作被反复强调，专家组指出，SCLC治疗的复杂性日益增加，需要与放疗科、姑息科、呼吸科、营养科、康复科以及社会工作者保持频繁沟通，以确保为患者提供全面的治疗服务。
展开剩余92%放化疗后度伐利尤单抗仍保持其在LS-SCLC中的作用
2024年12月，美国FDA批准度伐利尤单抗用于治疗接受同步铂类化疗及放疗后病情未进展的成人LS-SCLC患者。1 该监管决策得到了III期ADRIATIC试验数据的支持。在该试验中，接受度伐利尤单抗的患者（n=264）相比安慰剂组（n=266），总体生存期（OS）显著延长，中位OS分别为55.9个月（95% CI，37.3-无法估计）和33.4个月（95% CI，25.5-39.9）（HR=0.73；95% CI, 0.57-0.93；P=0.0104）。度伐利尤单抗组患者在无进展生存期（PFS）上也显著优于安慰剂组，中位PFS分别为16.6个月（95% CI, 10.2-28.2）和 9.2个月（95% CI, 7.4-12.9）（HR=0.76；95% CI, 0.61-0.95；P=0.0161）。
尽管ADRIATIC确立了度伐利尤单抗作为LS-SCLC放化疗后的标准治疗（SOC），但在ASCO 2025发布的II期ACHILES试验中，阿替利珠单抗在同样设置下未显示类似益处。3 随机化后的中位OS分别为43.3个月（95% CI, 25.1-51.2）和38.8个月（95% CI, 25.8-57.6）（HR=1.14；95% CI, 0.76-1.71；P=0.53），中位PFS分别为21.1个月（95% CI, 9.5-43.4）和15.9个月（95% CI, 10.6-24.0）（HR=0.89；95% CI, 0.61-1.30；P=0.55）。基于这些数据，专家组指出度伐利尤单抗仍为该人群的SOC。
“我想强调的一点是，SCLC患者需要多学科治疗，”Christine Lovly博士提到LS-SCLC人群放疗的使用时表示，“关于一天一次放疗、一天两次放疗以及预防性颅脑照射的讨论，我们需要与患者、内科肿瘤科和放疗科紧密沟通。我想强调与放疗科医生保持紧密联系的重要性。”
阿替利珠单抗与度伐利尤单抗继续巩固其在ES-SCLC一线治疗中的地位
2019年3月，美国FDA基于III期IMpower133试验的数据批准PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷用于ES-SCLC患者一线治疗。4 阿替利珠单抗组中位OS为12.3个月，而化疗组为10.3个月（HR=0.70；95% CI, 0.54-0.91；P=0.0069）。
随后，2020年3月，美国FDA基于III期CASPIAN试验数据批准度伐利尤单抗联合依托泊苷及卡铂或顺铂用于ES-SCLC一线治疗。度伐利尤单抗联合化疗组中位OS为13.0个月（95% CI, 11.5-14.8），而化疗单独组为10.3个月（95% CI, 9.3-11.2）（HR=0.73；95% CI, 0.59-0.91；P=0.0047）。
基于这些监管决策，阿替利珠单抗与度伐利尤单抗被确立为未经治疗ES-SCLC患者的SOC 。
“在临床上我认为它们可以互换使用，但如果必须选择，有数据表明度伐利尤单抗疗效可能更佳，”Catherine Meador博士表示，“我们将看到更多这类令人兴奋的新型药物从晚期治疗线转移到与PD-L1抑制剂联合的一线治疗试验中。最终，这将开始影响我们一线PD-L1抑制剂的选择。”
一线维持策略的调整引发ES-SCLC相关的新问题
2025年ASCO发布的III期IMforte试验数据显示，对于接受卡铂、依托泊苷及阿替利珠单抗诱导治疗且病情未进展的ES-SCLC患者，芦比替定联合阿替利珠单抗的一线维持治疗相比阿替利珠单抗单药显著改善PFS和OS。6 中位PFS为5.4个月（95% CI，4.2-5.8）的芦比替定联合阿替利珠单抗组（n=242）与2.1个月（95% CI，1.6-2.7）的阿替利珠单抗单药组 （n=241；分层风险比，0.54；95% CI，0.43-0.67；双侧P<0.0001）。两组的中位OS分别为13.2个月（95% CI，11.9-16.4）与10.6个月（95% CI，9.5-12.2；分层HR，0.73；95% CI，0.57-0.95；双侧P = 0.0174）。
“这立即改变了临床实践，”Misty Shields博士强调。“对于那些处于广泛期疾病、在诱导化疗免疫治疗后获得快速或显著缓解，随后转为免疫治疗并复发的患者而言，这是一个脆弱的领域。芦比替定联合阿替利珠单抗是广泛期疾病患者在维持治疗阶段的有用选择，有助于预防仅使用免疫治疗时的高复发风险。”
细胞毒化疗与靶向药物重塑复发性SCLC的治疗格局
新型治疗进展也使二线治疗中传统的铂类复用策略逐渐被取代。例如，在II期篮式试验中，该试验数据支持FDA批准芦比替定用于转移性SCLC患者，化疗间隔≥90天的患者中，44%的患者的反应持续≥6个月；间隔<90天的患者仅为10%。7
“如果仍使用铂类复用，会出现这种情况吗？”Jacob Sands博士表示，“在铂敏感患者中，我们发现所有细胞毒药物的疗效都有改善。芦比替定及其他选择相比铂复用毒性更低。”
此外，III期DeLLphi-304试验的结果在ASCO 2025上公布，二线Tarlatamab-dlle相比化疗在复发性SCLC患者中显著改善OS。8 塔拉妥单抗组（n=254）的中位OS为13.6个月，而化疗组（n=255）为8.3个月（HR=0.60；95% CI, 0.47-0.77；P<0.001）。1 塔拉妥单抗组的6个月与12个月OS率分别为76%与53%，化疗组分别为62%与37%。
“塔拉妥单抗是唯一有潜力提供长期、持久反应的治疗方案，”Lovly博士表示，“考虑到其他二线或后续治疗选择，我们为什么不使用塔拉妥单抗？这应成为二线SCLC的SOC。这需要更大规模的团队来协调住院安排及多次临床随访。随着我们逐步掌握该药物的临床应用方法，这一情况将发生变化。然而，运营层面的挑战不应阻碍我们为患者提供我们认为最佳的药物，因此必须以系统化团队模式运作——该团队不仅包括医师，还需涵盖社工、个案管理人员及医院行政部门以协调入院安排。”
随着二线治疗选择增多，专家组强调患者个体特征和多学科协作在决策中将越来越重要。例如，在DeLLphi-304研究中，塔拉妥单抗的OS获益延伸至多个预先指定亚组患者，包括既往或当前脑转移患者（HR=0.45；95% CI, 0.31-0.65）。8
尽管支持芦比替定获批的关键篮式试验未包括脑转移患者，7 LURBICLIN回顾性研究显示，接受芦比替定二线或后续治疗的SCLC患者中，脑转移对疗效无显著影响。9 基线脑转移患者中位颅内PFS为3.1个月（95% CI, 2.6-4.1），无脑转移患者为8.8个月（95% CI, 4.9-未达）。
“无论我们为有无脑转移病史的患者选择哪种药物，都应每3个月进行一次常规MRI检查，以确保在发现脑转移时能尽早与放射肿瘤科同事合作，在患者出现症状前管理脑转移，从而使患者能够继续接受全身治疗，”Meador博士强调。
PRISM试验旨在优化度伐利尤单抗在SCLC的作用
随着更多药物进入SCLC治疗范畴，未来研究将围绕这些药物的最佳组合及序贯使用，尤其是在既往靶向治疗进展后的策略。
II期PRISM试验计划评估度伐利尤单抗单药治疗与联合新型生物标志物导向治疗（Saruparib、Ceralasertib或Monalizumab）在ES-SCLC患者中的维持治疗效果。10 该试验招募18岁及以上患者，未接受过治疗且计划接受铂类联合依托泊苷和度伐利尤单抗一线诱导治疗的患者，或已接受一线诱导治疗且完成1至3个周期铂类和依托泊苷治疗的患者。患者不得有除度伐利珠单抗以外的其他免疫治疗史，且必须有足够的肿瘤组织可用。对于未接受治疗的脑转移患者，必须在随机分组前无症状且稳定，且未使用糖皮质激素。
经组织标本检测确定SCLC亚型及治疗资格后，患者将被分配至3个队列中的1个，随后在其所属队列内随机分配至2个治疗组中的1个。主要终点包括3个队列中的筛选成功率和PFS。跨队列的关键次要终点包括安全性、OS、SCLC亚型状态及SLFN11表达状态。
ADC发展为未来SCLC治疗策略奠定基础
SCLC的ADCs阵容正在扩展。例如，在中位随访15.3个月（范围：0.8-20.3）时， 使用在研B7-H3靶向ADC ifinatamab deruxtecan（剂量12 mg/kg，n=42）治疗的ES-SCLC患者中，总体缓解率（ORR）为54.8%（95% CI，38.7%-70.2%）；所有缓解均为部分缓解。11
“在塔拉妥单抗、芦比替定或其他FDA获批药物复发后的治疗环境中，我们看到ADCs通过将抗体药物以特洛伊木马的形式递送至SCLC表面，发挥拓扑异构酶抑制剂载荷作用，”Shields博士解释，“ADC与复发且接受过大量前期治疗的患者中较高的ORR相关。”
讨论小组一致认为，DLL3是开发SCLC ADC的另一有吸引力的靶点。DLL3 ADC ZL-1310在全球I期ES-SCLC试验中进行研究。12 ASCO 2025公布的剂量递增部分数据显示，28例可评估患者的客观缓解率为68%，疾病控制率为93%。接受过1线（n=33）、2线（n=26）和3线及以上（n=15）前期治疗的患者中，最佳ORR分别为49%、27%和27%。研究人员观察到，在所有测试的剂量水平和DLL3表达水平下均有疗效反应。此外，在22例脑转移患者中，ORR为46%。
讨论小组在总结讨论时提出，针对同一靶点的连续使用可能导致获得性耐药，其潜力及原因需进一步研究。随着DLL3靶向药物塔拉妥单抗在所以SCLC患者中的广泛应用，发言者强调需进一步研究以明确DLL3表达在疾病进程及不同药物作用下的变化。尽管SCLC治疗工具箱中新药日益丰富，生物标志物与靶点表达仍是创新临床研究推动疗法发展的重点。
“目前SCLC研发药物比以往任何时候都多，”Meador总结道，“请将患者推荐参加临床试验，因为推动该领域发展的唯一途径是持续将患者纳入研究，学习经验。没有患者参与，我们无法前进。”
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